第6章 〜遺伝子多型と老年医学〜
人の老化には個人差がある。若くしてふけて見える人もいれば、年齢よりも若く見える人もいる。この老化の個体差の原因を探ることで老化を規定する大きな要因を知ることができる。その一つとして、環境的な要因が知られているが、長寿家系が存在することから分かるように遺伝的な素因も老化の個体差に関与していることが分かる。この遺伝素因の本態が遺伝子多型である。しかし、問題はそんなに単純なものでもなく、環境要因によって遺伝子の発現量が変化したり、同じ環境要因にあっても遺伝素因によってその影響の度合いが異なってきたりと、環境要因と遺伝素因が複雑に絡まりあっている状況がある。そこでその解析のために連鎖解析や、相関解析と呼ばれる統計学的手法が持ちられている。
ヒトゲノムの全塩基配列のほとんどはどの個人でも同一なのだが、わずかに個人差の見られる塩基配列が存在し、この違いを遺伝子多型と呼ぶ（例としてはABO型の血液型がある）。
6.1.1 連鎖解析
連鎖解析とは、単一遺伝子病の原因遺伝子変異を探索する際に用いられる方法で、多くの家系を用いて行われる。ある遺伝子多型の遺伝子型を決定し、ある遺伝子型を持っている人だけが調べたい単一遺伝子病に罹患しているかを調べ、もしそうならその近くに原因となる遺伝子へんいが存在するだろうと考える。これは遺伝子型の遺伝的距離が小さいほど組み換えの確率も小さいということに基づいている。しかし、多くの家系を集めるのは非常に困難で、せいぜい数世代を解析の対象としていることから、比較的感度が低くなる。老年病のように多くの遺伝子多型の影響と多くの環境因子の影響によって発症する確率が変動するような疾患においては連鎖解析は用いにくい。
6.1.2 相関解析
連鎖解析の問題点から、老年病のような多因子疾患の解析には感度の高い相関解析が用いられる。この方法は、患者群と健常対照者とについてある遺伝子多型の遺伝型が偏りが存在するかどうかを調べる方法である。この遺伝子型をもっている人の割合について患者群と対照者郡で大きな偏りがあればその遺伝子多型の近くに疾患の原因となる遺伝子型があるだろうということになる。ただし、多くの世代を経た結果を解析しているために、その間に組換えが起きない遺伝的距離は非常に小さく、少しでも離れると相関が検出されなくなる点が問題である。
6.1.3 老年病関連遺伝子研究の現状
現在のところ老年病関連遺伝子として同定されてきたもののほとんどは癌、高血圧などの老年病を発症する遺伝性疾患の原因遺伝子であり(表1～3)、一般の老年病の疾患感受性遺伝子として確立しているのはアルツハイマー病におけるアポリポタンパクE遺伝子だけである。つまり、直接制御することで防ぐことのできる老年病はアルツハイマー病だけということになる。しかし、最近になって、遺伝子多型を用いた相関解析により、老年病に相関することが示唆されている遺伝子が多数指摘されている。
虚血性心疾患
アンジオテンシン変換酵素遺伝子、アポリポタンパクE遺伝子、フィブリノーゲン遺伝子
高血圧
アンジオテンシノーゲン遺伝子、アンジオテンシン変換酵素遺伝子、インスリン受容体遺伝子、β3アドレナリン受容体遺伝子、グルカゴン受容体遺伝子
肥満
β3アドレナリン受容体遺伝子
糖尿病
インスリン受容体気質‐1遺伝子、スルホニルウレア受容体遺伝子、グルカゴン受容体遺伝子、アミリン遺伝子
骨粗鬆症
ビタミンD3受容体遺伝子、エストロゲン受容体遺伝子、副甲状腺ホルモン遺伝子
6.1.4 ヒト長寿遺伝子の解析
老年病の最大の危険因子は加齢であり、老化の個体差に関する遺伝子多型は老年病の疾患感受性遺伝子候補となり、このような遺伝素因を特定するひとつの方法として、遺伝子多型と老化度の指標として老年病の発症以外にヒトの寿命を用いた研究もあり、100歳以上の長寿者と若年対照群との比較で、偏りの見られる遺伝子多型が探索されている。表4を参照のこと。
6.1.5 老年病関連遺伝子研究の今後
老化とともに発症がすすむ老年病の克服を目指してすべてのDNA配列が明らかになったポストゲノム時代にミレニアムプロジェクトとして、老年病を発症する遺伝性疾患を含む、痴呆(アルツハイマー病など)等の神経疾患、癌(悪性新生物)、糖尿病・高脂血症など代謝性疾患、高血圧など循環器疾患、気管支喘息など免疫・アレルギー性疾患の5大疾患の克服が目指されている。
この研究がすすむことで老化・老年病に関連する遺伝子が同定されることが期待される。
6.2 超長寿命者の遺伝素因
100歳以上の超高齢者のことを百寿者というが、これはヒトの限界寿命(120歳)に近く、ヒトの長寿モデルと考えられている。この百寿者の遺伝素因を検討することで、長寿および加齢現象(phenotype)関連遺伝素因が明らかになりつつある。この寿命に関する遺伝子と、phenotypeに関する遺伝子とは必ずしも一致しない。以下超高齢者の死亡率、百寿者のphenotype、百寿者の遺伝素因の検討、今後の研究動向についてみていくことにする。
6.2.1 超高齢者の死亡率
死亡率は高齢になるほど高くなり、いわゆるGompertz曲線に従う。研究により、100歳を超えると死病率の増加が緩やかになることがわかった。これはヒトのみでなく様々な生物でも、老齢になると観察されることで、環境要因により種々の防御機構が誘導され、環境にうまく適応できたヒトが長寿を達成すると考えられるのである。長寿の遺伝素因検討のために、適応に関与する素因が大切となってくる。つまり、防御因子の特定である。
6.2.2 百寿者の遺伝素因の検討
家計調査
百寿者などの長命者の家系は長寿家系であることが多い。百寿者家系では日百寿者家系に比べて平均寿命達成率、80歳達成率、90歳達成率が高く、65歳以下死亡率が低い。家系として長寿である。
しかし、長寿家系でない百寿者もいるために百寿者を調べる際は家族歴の強いものと弱いものを分ける必要がある。
百寿者におけるDNA多型性の意義
様々なDNA多型性の頻度が百寿者と若年対照群で比較されているが、このことから長寿に関連する多型性、phenotypeに関連する多型性が明らかになると考えられる。調べていくと百寿者のほうが危険因子が多かったりする。この因子というのはそのことから長寿に関連するのではなく、phenotypeに関連するものと考えられる。
ヒト長寿遺伝子
Pucaらによると長寿家系の遺伝子解析の結果染色体4番に長寿との連鎖があることを報告した。依然この場所にどのような遺伝子があり、このことに再現性があるのかどうかというのは検討が必要であるが、大きなインパクトを与えた報告となった。
どのような遺伝子を調べるか
ヒトゲノムの数は約3万種類と考えられており、これらのうちのどれが長寿やphenotypeに関連しているかを調べることは大変困難となる。ゆえにターゲットを絞って調べる必要がある。
一例を挙げると、インスリン受容体に続く細胞内情報伝達系は、線虫により同定された長寿遺伝子と相同性が高いこと、哺乳留意の寿命が延長する唯一の方法がカロリー制限であることから、ヒトの長寿遺伝子である可能性がある。またヒト早老症やKlothoマウスにより同定された老化遺伝子もターゲットとして考えられる。酸化ストレスと老化についても注目されており、活性酸素生成・消去系も重要なターゲットとして考えられる。これらの遺伝子を調べていくことで長寿、phenotypeに関連した遺伝素因が明らかになるだろう。
環境要因と遺伝素因の相互作用
百寿者では疾患になりやすい遺伝素因を持つことがある。このように長寿に不利な遺伝素因を持つ百寿者がどのように長寿を達成したかを検討することは当然重要であろう。しかし、たとえ疾患になりやすい遺伝素因を持っていたとしても生活の中でその素因を発現させることをしなければ疾患の発生は増加しない(喫煙をしなければ腫瘍の発生は増加しない等)。
また、環境要因が寿命に有利に働くことも観察される。免疫反応がさまざまな病原体にさらされることによって誘導され、抵抗力を増強するなど環境要因は必ずしも有害なものでなく、生来の遺伝素因を誘導して長寿に有利にすることも考えられるのである。環境要因と遺伝素因は複雑な相互作用を及ぼしていると考えられる。
6.2.3 今後の研究の動向
百寿者をはじめとした超長命者の遺伝特性を調べるためにはsib studyにより長命者に特有な遺伝子座を決める方法と、ターゲット遺伝子のSNP解析をおこなうassociation studyの2つの方法を用いることが有用である。
様々な遺伝子多型の組み合わせで、長寿や高いQOLが達成される可能性があり、どの組み合わせがよいのかという検討も必要である。
さらに長寿関連遺伝素因だけでなく、phenotype関連遺伝素因についても明らかにし、遺伝素因と環境要因の相互作用も解析するためライフスタイルの解析も必要となってくる。これら複雑に絡み合った要因を調べていくことでQOLの高い長寿を達成することができるのである。
6.3 百寿者という例外から学ぶこと
百寿者とは先にも述べたように100歳を超える長寿者の事を指す。これらの人々は若年期のしに寄与している環境要因や遺伝要因を持つことが少ない。この現象は人口学的選択と呼ばれ、心臓病やアルツハイマー病に関連するアポリポタンパクEのε4アリルが長寿者ではまれであり、遺伝子多型としてε2が多く認められるというのが一例としてある。このε4アリルはコレステロールが耕地となる遺伝子多型で、ε2はコレステロール低値である。実際百寿者ではε2は若年群の二倍ε4は半分になっている。
老化の基本的なメカニズムに作用する遺伝変異や、老化関連疾患に対する感受性を一様に減少させる遺伝変異を持つことが超高齢者の長生きの大きな要因であると考えられる。ここでその変異として考えられるのは、老化や老化関連疾患の基本的なメカニズムに抗して防御を与えるような遺伝変異である。百寿者が珍しいのは様々な要因の複雑な組み合わせでこういった変異が現れるからかもしれない。
6.3.1 例外的な長寿の家族性遺伝について
調べてみると百寿者家系の姉妹の死亡率はどの年齢でも国民平均の約半分であった。また兄弟ではほとんどの年齢で姉妹と同じであったが、青年期、成人早期ではその減少の程度はやや少なかった。このことから百寿者のきょうだいは一生を通じて強い影響力を持つ環境因子や行動因子を若い時期から共有していると考えられる。また、相対的な死亡率が広い年齢範囲で安定しているというは長寿への有利性は環境因子より遺伝因子によるものであることを示唆している。
6.3.2 例外的な長寿をもたらす遺伝子
第4染色体遺伝子座と
ゲノム全体の同胞間比較研究の中で行われたノンパラメトリック分析によると第4染色体上のD4S1564の遺伝子座で有意な連鎖が見つかった。特定のアリルが過剰に共有されている程度から百寿者の90歳半ばに達する率が通常の4～8倍となるうちの1.65倍に相当する部分はこの遺伝子座によって説明できることがわかった。さらに調べていくと百寿者と一般人で老化関連疾患のリスクにとって重要な役割を演じる遺伝子多型の頻度が異なっていることがわかるのである。
ヒトの長寿遺伝子の意義
障害が発症する期間を遅発させ、老年まで生きる能力を与える遺伝子を発見することは、老化プロセスがどのように老化関連疾患に対する感受性を上昇させ、この感受性がどのように調節されているかについての重要な所見を与えるだろう。百寿者のゲノムを見ることは、疾患遺伝子の検索の効率的な手段となる。疾患に影響を与える一塩基多型頻度を百寿者と疾患患者で比較することで臨床的に意味のある遺伝子多型を発見できると考えられる。
また、カロリー制限など老化のプロセスを遅らせることが知られているモデルにおいて、遺伝子発現の違いを見ることで長寿遺伝子を発見しやすくなるだろう。
こういう風にヒトの長寿遺伝子を見ていくことは、長寿はもちろん老化について研究するのに有意なのである。
6.3.3 重要な表現系と遺伝子の発見に関する将来像
人生の終末期に機能障害の発生が圧縮されるという考えによれば、百寿者の表現形の研究は百寿者がその人生のほとんどの期間にわたって示してきた例外的長寿の資となる表現型の特徴を研究するというより、その弱点の研究をすることになりかねない。しかし、最近行われた研究によると百寿者の子供は並外れて健康であることが示唆されている。したがって100歳もしくはそれ以上生きる能力の発現型と遺伝子型の決定因子を百寿者の子供を対象として研究する価値はあるだろう。
百寿者の研究により、環境要因も大きな影響を及ぼすことがわかってきた。少しひとより長く生きるにはそれらのうちのいくつかを有していればよいが、超長命になるためにはそれらの何ら珍しくない環境の要因が複雑に絡み合った稀な組み合わせに頼らざるを得ないことがわかる。
百寿者の研究が長寿、老化について関連する遺伝子多型や遺伝子座についての研究に有効な手段となることは明らかであるが、百寿者自身の研究ではその弱点の研究にならざるを得ない面が強い。しかし、その子供たちが並外れた健康を有し、とくに心血管疾患や、心血管危険因子の罹患率が著しく低下していることから、その子供たちから健康に高齢を迎えるために必要な表現型や、遺伝子型について更なる発見が得られるだろう。
（参考文献）
「わかる実験医学シリーズ 老化研究がわかる」編集 井出利憲（羊土社）